Patrimoine génétique et maladie
La variation génétique et l'influence de l'environnement peuvent interagir, entraînant des maladies.
Comprendre les causes et les conséquences de ces maladies permet de mettre en place des méthodes de prévention et parfois de soigner les maladies.
La mucoviscidose, une maladie génétique
La mucoviscidose est la maladie génétique la plus fréquente dans les populations européennes.
A l'échelle macroscopique : difficultés digestives, respiratoires et infections
A l'échelle cellulaire : production de mucus épais et visqueux qui s'accumule à la surface des cellules épithéliales.
A l'échelle moléculaire : défaillance de la protéine CFTR qui est un canal ionique assurant la fluidité du mucus.
exercice de calcul de probabilités
3 naissances sont attendues dans cette famille (à la 3ème génération sur cette arbre généalogique)
Comme l'enfant III1 est atteint de mucoviscidose les couples veulent connaitre leur risque d'avoir un enfant malade.
Calculez le risque pour les trois couples.
sachant qu'avant leur union les couples de la génération I ainsi que les individus II1 et II7 ne connaissaient pas de cas de mucoviscidose dans leur famille.
Caryotypes humains
A gauche caryotype d'une cellule de femme
A droite caryotype d'une cellule d'homme
Chaque cellule humaine contient 46 chromosomes, soit 23 paires.
Chaque paire de chromosomes est formée d'un chromosome maternel et un chromosome paternel.
Les allèles sur les chromosomes
Les chromosomes d'une même paire porte les mêmes gènes mais pas forcément les même allèles.
Chaque individu porte 2 allèles par gènes, un sur chaque chromosome homologue.
Si les 2 allèles sont identiques alors on dit que l'individu est HOMOZYGOTE
Si les 2 allèles sont différents alors on dit que l'individu est HETEROZYGOTE
La transmission des allèles
Les 2 parents sont HETEROZYGOTES, avec le génotype (A//a) et le phénotype [A]
ils ne sont pas malades. (mais porteurs asymptomatiques, ils exprimes 50% de protéine CFTR normale).
Si l'enfant est HOMOZYGOTE
avec le génotype (a//a) et le phénotype [a] alors il est malade
Dans le cas de la mucoviscidose on étudie le gène CFTR dont il existe 2 allèles : A (allèle sain) et a (allèle muté)
Pour être atteint il faut posséder le génotype (a//a).
Donc A est l'allèle dominant et a est l'allèle récessif.
Probabilité d'avoir un enfant malade pour un couple hétérozygote
l'échiquier de croisement permet de montrer que :
Probabilité d'avoir un enfant malade [a] génotype (a//a) = 1/4
Probabilité d'avoir un enfant non malade [A] AA ou Aa = 3/4 dont :
- non malade [A] hétézygote (A//a) = 2/3
- non malade [A] homozygote (A//A) = 1/3
Probabilité pour un individu n'ayant aucun antécédent de mucoviscidose d'être hétérozygote
Soit p la fréquence de l'allèle A et q la fréquence de l'allèle a.
p et q étant inconnus.
Dans la population générale, les unions se faisant au hasard, il y a un mélange aléatoire de gamètes porteurs de l’allèle A ou de l’allèle a et un échiquier de croisement permet de déterminer les combinaisons possibles de ces gamètes.
La prévalence de la mucoviscidose est de 1/4900 naissances en moyenne, en France
Fréquence de la mucoviscidose = q2 = 1/4 900 donc q = 1/70
Or, si on ne considère que deux allèles, p + q = 1 donc p = 1 - q soit 1 - 1/70
c'est à dire environ 1.
Fréquence des hétérozygotes = 2 pq soit 2 x 1 x 1/70 = 1/35
Un Français sur 35 est donc porteur de l'allèle muté a sans être malade.
Pour chaque couple on travaille en trois temps :
1. On calcule la probabilité pour chacun des membres du couple d'être
hétérozygote.
2. On calcule la probabilité pour que les membres du couple soient tous les deux
hétérozygotes.
3. On multiplie cette dernière valeur par 1/4 qui est la probabilité pour un couple
d'hétérozygotes d'avoir un enfant malade.
Couple II1-II2
II1 et II2 ont déjà un enfant malade, comme ils ne sont pas eux-mêmes malades ils sont tous les deux hétérozygotes avec génotype (A//a)
La probabilité qu'ils aient un enfant malade est donc de 1 x 1 x 1/4 = 1/4
Couple II6-II7
Ce sont deux individus de la population générale car ils ne connaissent aucun cas de mucoviscidose dans leurs familles.
La probabilité pour chacun d'être hétérozygote est donc de 1/35 (prévalence en France).
La probabilité pour que II6-II7 soient tous les deux hétérozygotes est 1/35 x 1/35
Leur probabilité d'avoir un enfant malade est donc 1/35 x 1/35 x 1/4 = 1/4900 qui est la probabilité pour un couple quelconque d'avoir un enfant malade.
Couple II4-II5
II4 a un frère malade mais ne l'est pas lui même, la probabilité pour qu'il soit hétérozygote est donc égale à 2/3 car il a forcément des parents hétérozygotes.
II5 ne ne connaît aucun cas de mucoviscidose dans sa famille. La probabilité pour qu'il soit hétérozygote est donc de 1/35.
La probabilité pour que II4-II5 soient tous les deux hétérozygotes est 2/3 x 1/35.
Leur probabilité d'avoir un enfant malade est donc 2/3 x 1/35 x 1/4 = 1/210.
On peut aussi rechercher la probabilité pour que III1 ait un enfant malade avec un père ne se connaissant pas d'antécédent (réponse : 1/35 x 1/2 = 1/70).
lutter contre la mucovisidose
Test de dépistage
prénatal
Il est possible de faire un diagnostic prénatal dès la huitième semaine de grossesse.
Ce test diagnostique est proposé aux couples à risque, a fortiori si l’un de leurs enfants est déjà atteint et qu’une mutation a pu être identifiée chez lui.
Cet examen peut entraîner une fausse couche dans environ 1% des cas.
Test de dépistage néonatal
Depuis 2002 tous les nouveaux nés sont dépistés 3 jours après leur naissance, à partir d'une simple goutte de sang.
(On teste également d'autres maladies génétiques)
Plus le diagnostic est précoce et meilleur sera le pronostic
Test de la sueur
A partir de 5 semaines on peut également tester la sueur.
On stimule les glandes sudoripares, au niveau de la face interne du bras, au-dessus du pli du coude, en utilisant un faible courant électrique.
Le test est positif si la concentration de chlore dans la sueur recueillie est supérieure a 60 mmol/L
Un espoir de soigner la mucoviscidose grâce à la thérapie génique ?
Aucune des stratégies de thérapie génique n'a encore permis de transférer de manière permanente le gène CFTR fonctionnel dans les cellules épithéliales des voies respiratoires, l'expression du gène transféré reste transitoire. En effet les cellules épithéliales se renouvèlent rapidement. Quand les cellules génétiquement modifiées meurent, elles sont remplacées par des cellules qui ne possèdent pas le le gène fonctionnel. Cette méthode est encore du domaine de la recherche scientifique.
Pour en savoir + sur la thérapie génique contre la mucoviscidose
Le diabète de type 2
Le diabète est considéré comme la première pandémie non infectieuse de l'humanité.
Il s'agit d'une hyperglycémie chronique (glycémie à jeun > 1,26 g/L) qui, dans le cas du diabète de type II, est due à un épuisement du pancréas, celui-ci ne parvenant plus à produire suffisamment d'insuline.Il en résulte un ensemble de graves complications qui affectent notamment les yeux, les pieds et le reins.
L'étude épidémiologique permet d'établir que les causes du diabète de type II reposent sur deux composantes indissociables.
-
Une composante génétique
À diverses reprises on a pu relier la présence d'un allèle particulier avec le développement d'un diabète. Cependant, la présence de cet allèle n'est ni nécessaire (il y a des diabétiques qui ne le possèdent pas) ni suffisante (il y a des individus sains qui le possèdent). Il existe donc des gènes qui rendent plus probable le développement de la maladie, sans pour autant le rendre certain.
Il n'y a pas un gène du diabète, mais des gènes de susceptibilité, ou gènes de prédisposition.
Cela explique que des antécédents familiaux de diabète augmentent le risque de survenue de la maladie sans qu'il soit possible de l'évaluer autrement que par une méthode statistique.
-
Une composante environnementale
La prévalence du diabète de type II augmente parallèlement à la sédentarité, à une alimentation hypercalorique (trop riche en glucides et en lipides), à l'obésité qui en résulte (surtout quand il s'agit d'une obésité androïde) et au vieillissement.
Il s'agit d'une simple corrélation statistique car l'obésité ne conduit pas forcément au diabète.
En effet un mécanisme de régulation fait intervenir notamment une hormone pancréatique, l'insuline,
qui permet le passage du glucose du sang vers l'intérieur les cellules qui l'utilisent et/ou qui le stockent.
Il y a diabète quand il y a hyperglycémie chronique, soit une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/L
Le glucose est le principal métabolite énergétique de l'organisme.
Son apport est discontinu
(au cours repas) mais sa concentration sanguine, ou glycémie, est maintenue constante autour de 1 g/L
(de 0,75 à 1,05 g/L à jeun, jusqu'à 1,8 g/L après un repas).
On estime au minimum à 2 700 000 le nombre de diabétiques de type 2 diagnostiqués en France (soit près de 92 % des diabétiques) avec une prévalence plus élevée chez les hommes (6,4 %) que chez les femmes (4,5 %) à âge égal.
Il convient cependant de rajouter à ce nombre 500 000 à 800 000 diabétiques qui s'ignorent, ce qui porte cette prévalence à 6,7 % .
En effet le diabète de type 2 s'accompagne rarement de symptômes à ses débuts et on le découvre bien souvent tardivement.
Exercice diabète de type 2
On cherche à montrer que les données familiales ne sont pas conformes aux prévisions en supposant qu'un seul gène est en jeu dans le diabète de type 2.
1) étudiez le cas d'un phénotype récessif
2) étudiez le cas d'un phénotype dominant
Vous argumenterez votre raisonnement sur des échiquiers de croisement.
1) Cas d'un phénotype diabétique [a] récessif
Des parents diabétiques ont chacun pour génotype (a//a) et ne produisent que des gamètes a.
Ils ont donc 100% d'enfants (a//a) diabétiques.
Or ce n'est pas le cas puisque le risque relatif observé n'est que de 50%.
2) Cas d'un phénotype diabétique [A] dominant
Un individu diabétique a pour génotype (A//A) ou (A//a) et un non diabétique est (a//a).
Un couple (A//A) x (a//a) aura 50% d'enfants malades (car Aa produit 50% de gamètes A)
et un couple (A//a) x (A//a) aura 75% d'enfants malades.
Or, ce n'est pas le cas puisque les risques relatifs observés sont respectivement de 30% et 50%.
Conclusion :
Aucun des modes de transmission d'une maladie monogénique n'est applicable au diabète de type 2, il s'agit bien d'une maladie multifactorielle et non pas monogénique.